Гемофагоцитарный синдром

Содержание
  1. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  2. Частота встречаемости, факторы риска
  3. Признаки и симптомы
  4. Диагностика
  5. Лечение
  6. Прогноз
  7. Что такое гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  8. Код МКБ-10
  9. Патогенез
  10. Формы
  11. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  12. Признаки и симптомы
  13. Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  14. Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  15. Прогноз заболевания и профилактика
  16. Гемофагоцитарный синдром: причины, симптомы и особенности лечения
  17. Основное понятие
  18. Симптоматика
  19. Анемия и тромбоцитопения
  20. Увеличение ферритина
  21. Классификация
  22. Прокальцитонин
  23. Вторичный синдром как развивается?
  24. Герпервирусы
  25. Инструментальная диагностика
  26. Трансплантация
  27. Прогноз при гемофагоцитарном синдроме
  28. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей. Клинические рекомендации
  29. Термины и определения
  30. 1.1 Определение
  31. 1.2 Этиология и патогенез
  32. 1.3 Эпидемиология
  33. 1.4 Кодирование по МКБ-10
  34. 1.5 Классификация
  35. 2.1 Жалобы и анамнез
  36. 2.2 Физикальное обследование
  37. 2.3 Лабораторная диагностика
  38. 2.4 Инструментальная диагностика
  39. Симптоматика
  40. Увеличение ферритина
  41. Прокальцитонин
  42. Герпервирусы
  43. Инструментальная диагностика
  44. Трансплантация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный синдром

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов).

Термин «лимфогистиоцитоз» означает, что в развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. В свою очередь, термин «гемофагоцитарный» означает, что при этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. Этот процесс и называтся гемофагоцитозом.

В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.

ГЛГ не является злокачественным заболеванием; в настоящее время считается, что его причина – нарушение регуляции клеточного иммунитета.

Частота встречаемости, факторы риска

ГЛГ – редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы – около 1 случая на 50 000 новорожденных.

Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев.

Наследование первичного ГЛГ – аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках.

Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено.

Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.

Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.

Признаки и симптомы

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы.

Часто встречается увеличение лимфоузлов – лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги.

Другие возможные симптомы – желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).

Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов – синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов – частыми инфекциями.

Диагностика

При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови.

Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и ЦНС. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см.

выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.

Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов.

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.

Лечение

При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.

В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.

При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Прогноз

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка.

Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%.

В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.

При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.

Источник: https://podari-zhizn.ru/node/7673

Что такое гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — группа заболеваний врожденного и приобретенного характера, возникающих из-за нарушений в работе иммунной системы.

Патология характеризуется повышенной продукцией гистиоцитов и Т-лимфоцитов, оказывающих цитотоксическое действие. Первичной формой нозологии болеют преимущественно дети.

В 60 – 80% болезнь диагностируется на первом году жизни. Вторичный процесс развивается независимо от возраста.

Код МКБ-10

Согласно Международной классификации болезни Х просмотра, гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу присвоен код МКБ — 10  D76.1

Если вам необходима консультация специалиста по орфанным заболеваниям, заполнив все поля формы, и наши консультанты будут рады Вам помочь.

Патогенез

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием.

Патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, что подтверждается высокой частотой родственных браков в семьях с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, множественными случаями заболевания в одном поколении при здоровых родителях. Однако, полный механизм развития болезни стал известен только после открытия современных методов генетического анализа.

К генам, задействованных в развитии первичной формы заболевания, относятся PRF1, UNC13D и STX11. Под их воздействием изменяется персистенция антиген-презентирующих клеток, продлевается активация Т-лимфоцитов, увеличивается продукция интерферонов, активируются моноциты.

Активированные моноциты проникают во внутренние ткани и структуры, в избытке продуцируя интерлейкин 1, 6, 18, и другие цитокины, отвечающие за запуск и поддержание воспалительного процесса.

В результате развивается симптомокомплекс мультиорганного заболевания воспалительного генеза, с преимущественным поражением костного мозга, печени, селезенки, ЦНС.

Вторичная форма гемофагоцитарного лимогистиоцитоза развивается как следствие аутоиммунных, инфекционных и злокачественных процессов. Как и при первичной форме заболевания, пусковым механизмом является повышенная выработка провоспалительных цитокинов, активация моноцитов, и множественное воспалительное поражение внутренних органов.

Формы

Различают две формы гемофагоцитарного лимофогистиоцитоза — первичную и вторичную, которые различаются по механизму развития и причинам возникновения.

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Первичный гемофагоцитарный лимогистиоцитоз имеет врожденный характер. В 60 – 80% случаев признаки заболевания проявляются на первом году жизни, у остальных пациентов — позже. Клиническая картина заболевания довольно разнообразна, что вызывает определенные трудности в диагностике, но для опытного врача заподозрить гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз не является проблемой.

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз возникает как следствие активации клеток в результате различных неопластических процессов, тяжелых заболеваний инфекционного происхождения и аутоиммуных нарушений. В подобных случаях лечебная тактика разрабатывается с обязательным учетом основной причины патологии.

Признаки и симптомы

Клиническая картина гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза довольно разнообразна и неспецифична. Чаще всего имеет место длительное повышение температуры тела до фебрильных цифр, устойчивое к лечению антибиотикам и противовирусным средствам.

Вторым по частоте признаком гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза является интоксикационный синдром, включающий озноб, общую слабость, плохой аппетит, сонливость, боль в костях и мышечной ткани.

В некоторых случаях интенсивность заболевания имеет волнообразный характер, когда периоды обострения чередуются с незначительными улучшениями.

При объективном осмотре обнаруживают:

  • лимфаденопатия;
  • кожная сыпь;
  • параличи и парезы;
  • генерализованные и парциальные судороги;
  • повышение внутричерепного давления.

Бледный оттенок кожных покровов является симптомом развивающейся анемии.

При вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе особенно ярко выражены признаки основного заболевания.

Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

К диагностическим критериям гемофагоцитарногоо лимфогистиоцитоза относятся:

  • фебрильная лихорадка, не поддающаяся антибиотикотерапии, длящаяся неделю и дольше;
  • гепатомегалия, спленомегалия;
  • снижение количества гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов;
  • мутации в генах, обуславливающих заболевание, выявленные с помощью генетического исследования.

При вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе с целью выяснения причины заболевания применяют УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, эндоскопические методы исследования.

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Современное лечение врожденного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза заключается в применении консервативных и оперативных методов. Из медикаментозных препаратов пациентам назначают цитостатики, обладающие иммуносупрессивным действием. Операцией выбора на сегодняшний день является пересадка костного мозга от гистосовместимого донора.

При вторичной форме показана этиотропная терапия (антипаразитарная, антибактериальная, противовирусная), введение высоких доз иммуноглобулинов, лечение злокачественных процессов. Терапию дополняют иммуносупрессантами и кортикостероидами. В некоторых случаях проводят трансплантацию костного мозга.

Прогноз заболевания и профилактика

Прогноз первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза без надлежащего лечения неблагоприятен. Как правило, причиной смерти становятся недостаточность внутренних органов, генерализованная инфекция и грибковые процессы. Значительно увеличивает вероятность хорошего клинического исхода аллогенная ТКМ, пятилетняя выживаемость пациентов после которой составляет 66%.

При вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе прогноз зависит от основного заболевания. В медицинской практике отмечены как тяжелые случаи, так и ситуации, закончившиеся самопроизвольным улучшением.

Источник: https://rare-disease.ru/diseases/gemofagoczitarnyj-limfogistioczitoz/

Гемофагоцитарный синдром: причины, симптомы и особенности лечения

Гемофагоцитарный синдром
Здоровье 3 ноября 2018

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении биологических особенностей системы макрофагов, которая рассматривается как биологический фильтр крови и лимфы, способствует удалению микроорганизмов, клеток, пораженных опухолевыми и инфицированными вирусами, токсинов, метаболитов, остатков лекарственных препаратов.

Гемофагоцитарный синдром в качестве нозологической формы включает группу приобретенных и врожденных патологических состояний, в основе которых лежат нарушения регуляции иммунного ответа к аномалиям активизации цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов и возникновению опосредованного ими повреждения пораженных органов воспалительного.

Основное понятие

Понятие «гемофагоцитоз» означает патоморфологический феномен фагоцитоза форменных зрелых элементов крови макрофагами тканей. Феномен этот достаточно распространен и не считается синонимом лимфогистиоцитоза гемофагоцитарного вида как нозологической формы.

Внимание к данной патологии в клинической практике инфекционистов обусловлено тем, что на диагностическом этапе пациенты с традиционными наследственными формами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, в силу особенностей медицинской презентации, часто отмечаются в инфекционных стационарах с идентичными диагнозами, такими как, например, внутриутробная инфекция или процесс, ассоциированный с сепсисом и, зачастую, истинный диагноз устанавливают с опасной длительной задержкой.

С другой стороны, течение множества банальных инфекций может быть осложнено развитием угрожающего жизни вторичного гемофагоцитарного синдрома.

Он требует в дополнение к стандартному этиотропному лечению проведения иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии, которая должна быть направлена на контроль патологической активизации иммунного ответа.

В соответствии с классификацией, принятой Обществом по изучению гистиоцитозов в гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз причислен к категории заболеваний с вариабильной клинической картиной.

К первичным, то есть наследственно детерминированным гемофагоцитарным синдромам относятся семейный лимфогистиоцитоз и некоторые редкие первичные иммунодефициты. Ко вторичным можно отнести формы, которые развиваются в контексте опухолевых, инфекционных и аутоиммунных патологических явлений.

Необходимо подчеркнуть, что по мере исследования молекулярных механизмов возникновения патологии грань между генетически детерминированными и вторичными лимфогистиоцитозами существенно утрачивает четкость.

Как проявляется гемофагоцитарный синдром у взрослых и детей?

Симптоматика

Клиническая картина недуга характеризуется продолжительной лихорадкой, рефрактерной к антибактериальным медикаментозным препаратам, сплено-мегалией, геморрагическим синдромом, отечным синдромом, гепатомегалией, признаками поражения ЦНС. Патологический процесс в большинстве случаев начинается крайне остро. Триггером клинической манифестации патологии является банальное инфицирование.

Психомоторное и физическое развитие пациента до момента возникновения гемофагоцитарного синдрома в большинстве случаев не страдает. На первоначальном этапе обследования зачастую диагностируется внутриутробная инфекция либо (на более поздних стадиях развития болезни) менингоэнцефалит или сепсис.

Некупирующаяся лихорадка и проявления интоксикации становятся основной причиной госпитализации в стационар инфекционной больницы, где при диагностическом обследовании зачастую удается при помощи лабораторных методик подтвердить инфицирование наиболее распространенным патогеном.

Назначение этиотропного лечения при этом не приводит к значительному улучшению состояния больного.

Временная нормализация состояния может отмечаться при назначении кортикостероидов в соответствии с тяжестью состояния.

Однако чаще всего сохраняется лихорадка, гепатоспленомегалия прогрессирует, начинает появляться геморрагический синдром, неврологическая симптоматика существенно нарастает и включает в себя выраженную раздражительность, рвоту, отказ от еды, возникновение судорог, менингеальных симптомов.

В некоторых случаях начало патологического процесса проходит под видом изолированного энцефаломиелита, энцефалита, а рецидивирующие приступы ведут к формированию устойчивого неврологического дефицита.

Как правило, клинические проявления гемофагоцитарного синдрома у детей и взрослых дополняются характерными изменениями в лабораторных показателях, обязательно включающими в себя цитопению периферической крови, с вовлечением двух или более ветвей кроветворения.

Анемия и тромбоцитопения

В большинстве случаев на ранних этапах развития заболевания выявляется анемия и тромбоцитопения, а по мере его прогрессирования развивается нейтропения и лейкопения. Характерно также возникновение коагулопатии, которая наиболее часто проявляется гипофибриногенемией, несколько реже – в виде тотальной гипокоагуляции.

Среди значений биохимического исследования крови наиболее характерны гипоальбуминемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы и билирубина.

Увеличение ферритина

Довольно характерно также увеличение содержания ферритина в сыворотке, в некоторых случаях до экстремального уровня (более 10 000 мкг/л). При лабораторном исследовании спинномозговой жидкости обнаруживается умеренный моноцитарный и лимфоцитарный плеоцитоз, увеличение уровня белка.

При проведении миелограммы посредством стандартного окрашивания наблюдается полиморфная картина в костном мозге с активированными макрофагами или моноцитами, а также явлениями фагоцитоза в клеточных элементах (эритроциты, реже – тромбоциты и лейкоциты). Наиболее специфичным проявлением при лабораторном изучении гемофагоцитарного синдрома является понижение NK-клеточной цитотоксичности.

Классификация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз относится к категории “H” в современной классификации гистиоцитоза. Выделяются первичные формы этого заболевания, обусловленные известными генетическими дефектами, и вторичные, которые не связаны с наследуемой генетической аномалией.

Полная классификация данной патологии:

  • первичный синдром: наследственные патологии, ведущие к развитию ГЛГ;
  • ГЛГ, ассоциированный с дефектом цитотоксичности лимфоцитов;
  • ГЛГ, ассоциированный с дефектами активации инфламмасомы;
  • ГЛГ, ассоциированный с наследственными заболеваниями, влияющими на развитие воспалительного процесса;
  • семейные формы ГЛГ с неустановленными генетическими дефектами;
  • вторичный гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекцией;
  • вирус-ассоциированный ГЛГ;
  • ГЛГ, ассоциированный с бактериальными инфекциями;
  • ГЛГ, ассоциированный с грибковыми инфекциями;
  • ГЛГ, ассоциированный с паразитарными инфекциями;
  • ГЛГ, который ассоциирован со злокачественными новообразованиями;
  • ГЛГ, ассоциированный с поведением химиотерапии (не связанный с первичным возникновением злокачественной опухоли);
  • ГЛГ, ассоциированный с развитием ревматологических заболеваний;
  • ГЛГ, ассоциированный с трансплантацией;
  • ГЛГ, который ассоциирован с иатрогенной активизацией иммунной системы;
  • синдром, ассоциированный с развитием ятрогенной иммуносупрессии;
  • гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с сепсисом.

Прокальцитонин

Прокальцитонин – это соединение, которое относится к гликопротеинам их белково-углеводного комплекса, в составе которого присутствуют 116 аминокислот. Он представляет собой предшественника кальцитонина, соединения гормонального характера, продуцируемого, главным образом, в щитовидной железе С-клетками.

Прокальцитонин в ходе метаболических процессов распадается на кальцитонин, катакальцин и концевой пептид.

Повышение уровня данного соединения зачастую отмечается при мелкоклеточной карциноме легких, что говорит о его формировании не только в щитовидной железе.

Кроме того, что наиболее интересно, особенно ярко наблюдается изменение концентрации прокальцитонина при гемофагоцитарном синдроме у детей.

Это предположительно фатальное осложнение, в основе которого лежат нарушения регуляции иммунного ответа в результате мутаций в генах, контролирующих цитолитические функции, приводящих к дефективной активации цитотоксических моноцитов, Т-лимфоцитов, макрофагов и возникновению системного воспалительного ответа у ребенка. Это заболевание относится к категории гистиоцитарных, которые развиваются из клеток макрофагального ряда. Крайне важно проведение при этом лабораторной диагностики по выявлению уровня прокальцитонина и других специфических соединений в крови.

Вторичный синдром как развивается?

Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей возникает, как правило, при инфекциях, ревматических патологиях, злокачественных образованиях и у онкогематологической категории болезней.

Доказана ассоциация ГФС вторичного характера с рядом патогенов, который включает как вирусы (герпесвирус, ВИЧ, грипп А, парвовирус В19, аденовирус), бактерии (микобактерии, сальмонеллы, микоплазмы, риккетсии, пневмококк), так грибки и простейшие.

Герпервирусы

Среди вирусов, наиболее часто ассоциированных со вторичным гемофагоцитарным синдромом, на первом месте находятся герпесвирусы. Одновременно с этим, данный недуг способен имитировать ряд инфекционных болезней, например, висцерального лейшманиоза, лептоспироза и сепсиса.

Комплекс ГФС включает спленомегалию, лихорадку, поражение ЦНС, гепатит, коагуляционные нарушения, цитопении, множество биохимических маркеров. Вышеуказанные признаки довольно неспецифичны, что существенно осложняет диагностику подобного патологического состояния, особенно на ранних этапах, приводя к неоднозначному прогнозу жизни особенно у иммунокомпрометированных пациентов.

Как выявляют вторичный и первичный гемофагоцитарный синдром?

Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика включает:

  • МРТ головного мозга c контрастированием гадолинием;
  • КТ легких;
  • УЗИ брюшной полости;
  • Рентген грудной клетки.

Узнаем, каковы перспективы при гемофагоцитарном синдроме у детей и взрослых?

Трансплантация

Современные тактики лечения наследственных форм лимфогистиоцитоза включают не только вышеперечисленные методики. Прогноз заболевания существенно улучшается при своевременном осуществлении трансплантации от совместимого родственного донора.

При бактериальных, вирусных и паразитарных инфекциях, спровоцировавших появление данного синдрома, реализуется этиотропная противомикробная терапия, инфузии иммуноглобулина в высоких дозах, а также иммуносупрессивное лечение.

Иногда показана трансплантация костного мозга.

Прогноз при гемофагоцитарном синдроме

Это напрямую связано с запущенностью патологического процесса и его формой. Первичный синдром лечится гораздо сложнее, и шансов на выздоровление при этом сравнительно немного. Крайне негативный прогноз у детей с врожденными формами заболевания – при несвоевременном лечении и сложных формах патологии очень высок процент смертности.

Источник: .ru

Источник: https://monateka.com/article/293763/

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей. Клинические рекомендации

Гемофагоцитарный синдром

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • Гемофагоцитарный синдром
  • Клеточная цитотоксичность
  • Проточная цитометрия
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
  • Иммуносупрессивная химиотерапия
  • Всего 10-15 ключевых слов

ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ПГЛГ – первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ВГЛГ – вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

НК – натуральные киллеры

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ЦМВ – цитомегаловирус

ЭБВ – вирус Эпштейн-Барр

Термины и определения

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – врожденное или приобретенное заболевание, проявляющееся лихорадкой, спленомегалией, панцитопенией, коагулопатией и неврологическим дефицитом вследствие системного воспалительного ответа и повреждения органов активированными макрофагами и цитотоксическими Т лимфоцитами.
  • Гемофагоцитоз – феномен фагоцитоза форменных элементов крови макрофагами, выявляемый при цитоморфологическом или гистологическом исследовании образцов тканей или биологических жидкостей
  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная наследуемым генетическим дефектом механизмов клеточной цитотоксичности и иных механизмов негативной регуляции иммунного ответа
  • Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ВГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная нарушением регуляции иммунного ответа в контексте верифицированного онкологического, аутоиммунного или инфекцинонного процесса, и не имеющая в основе наследуемого генетического дефекта

1.1 Определение

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – заболевание, обусловленное дефицитом негативной регуляции иммунного ответа, сопровождающееся неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, аккумуляцией их в пораженных органах и развитием системного воспалительного ответа.

1.2 Этиология и патогенез

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием, обусловленным мутациями в ряде генов, продукты которых участвуют в регуляции иммунного ответа. Большинство идентифицированных генов задействованы в процессе образования и функционирования цитотоксических гранул, содержащихся в НК клетках и цитотоксических Т лимфоцитах.

К генам ГЛГ принято относить гены PRF1, UNC13D, STX11,Помимо семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к первичным формам относят Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1- и 2-го типа, синдром Грисселли и синдром Чедиака-Хигаши. Эти синдромальные формы первичного иммунодефицита обусловленны мутациями в генах SH2D1A, BIRC4, RAB27, и LYST, соответственно.

Следствием дефекта механизмов клеточной цитотоксичности является патологическая персистенция антиген-презентирующих клеток и, как следствие, продленная активация Т лимфоцитов. В результате продленной активации Т лимфоциты продуцируют избыток гамма-интерферона, который, в свою очередь, является основным сигналом активации моноцитов/макрофагов.

Активированные моноциты/макрофаги инфильтрируют ткани и продуцируют избыток провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, -6, -18, фактор некроза опухоли-альфа и другие.

Избыток провоспалительных цитокинов и прямое повреждающее действие цитотоксических лимфоцитов и макрофагов на ткани ведет к формированию симптомокомплекса мультиорганного воспалительного заболевания, с преимущественным вовлечением костного мозга, селезенки, печени и центральной нервной системы.

Вторичный гемофагоцитарный синдром развивается вследствие нарушения регуляции иммунного ответа, развивающегося в контексте аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний.

Независимо от пусковых механизмов, общим патологическим механизмом первичного и вторичного гемофагоцитарного синдрома является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация моноцитов/макрофагов и мультиорганное воспалительное повреждение [1]

1.3 Эпидемиология

Данные о заболеваемости и распространенности ПГЛГ в России ограничены, экстраполяция международных данных дает заболеваемость 1 на 106 детского населения в год. Достоверных оценок заболеваемости и распространенности ВГЛГ нет.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D76.1 – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

D76.2 – гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией

D76.3 – другие гистиоцитозные синдромы

1.5 Классификация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз отнесен к группе “H” в современной классификации гистиоцитозов. Выделяют первичные формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, обусловленные известным генетическим дефектом, и вторичные, не связанные с наследуемым генетическим дефектом. Полная классификация гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в соответствии с приведена ниже [2].

  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: наследственные заболевания, ведущие к развитию ГЛГ
    • ГЛГ, ассоциированный с дефектами цитотоксичности лимфоцитов
      • FHL2 (PRF1)
      • FHL3 (UNC13D)
      • FHL4 (STX)
      • FHL5 (STXBP)
      • XLP1 (SH2D1A)
      • Синдром Грисселли типа (RAB27A)
      • Синдром Чедиак-Хигаши (LYST)
    • ГЛГ, ассоциированный с аномалиями активации инфламмасомы

    • ГЛГ, ассоциированный с наследственными болезнями, влияющими на воспаление

      • Лизинурия/интолерантность к белку (SLC7A7)
      • HMOX1
    • Семейные формы ГЛГ с неустановленным генетическим дефектом

  • Вторичный гемофагоцитарный лоимфогистиоцитоз

    • Ассоциированный с инфекцией
      • Вирус-ассоциированный
      • ГЛГ, ассоциированный с бактериальной инфекцией
      • ГЛГ, ассоциированный с грибковой инфекцией
      • ГЛГ, ассоциированный с паразитарной инфекцией
    • Ассоциированный со злокачественными новообразованиями

      • Гематологические новообразования
      • Солидные опухоли
      • ГЛГ, ассоциированный с химиотерапией (не связанный с первичной презентацией опухоли)
    • Ассоциированный с ревматологическими заболеваниями

    • ГЛГ, ассоциированный с трансплантацией

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной активацией иммунной системы

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной иммуносупрессией

2.1 Жалобы и анамнез

  • Основные жалобы
    • Лихорадка
    • Отеки
    • Увеличение объёма живота
    • Сыпь
    • Изменение поведения
      • Возбудимость
      • Беспокойство
      • Сонливость
  • Анамнез

    • Ребенок раннего возраста
    • Беременность и роды без патологии
    • Семейный анамнез
      • Смерть сиблингов со сходной клинической презентацией
      • Указания на Х-сцепленную патологию в семейном анамнезе

2.2 Физикальное обследование

  • Спленомегалия
  • Гепатомегалия
  • Лимфоаденопатия
  • Геморрагическая сыпь
  • Геморрагии на слизистых
  • Желтушность
  • Менингеальные знаки

2.3 Лабораторная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано выполнение:

  • Автоматического анализа крови с лейкоцитарной формулой
  • Биохимического анализа крови
    • билирубин общий/прямой
    • АЛТ/АСТ
    • Альбумин
    • ЛДГ
    • Триглицериды (натощак)
    • Ферритин сыворотки
    • Натрий
    • Креатинин
    • Мочевина
  • Коагулограммы

  • Исследования спинномозговой жидкости

  • Миелограммы

  • Проточная цитометрии

    • Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови
    • Определение экспрессии белков перфорин, SAP и XIAP в НК-клетках и Т-лимфоцитах
    • Исследование цитотоксичности НК клеток (аналог – тест на дегрануляцию НК-клеток)
  • Исследования концентрации иммуноглобулинов сыворотки

  • Детекции вирусных геномов методом ПЦР в крови (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, герпес симплекс 1 и 2 типа, парвовирус В19)

  • Исследования концентрации растворимого sCD25;

  • Тканевого типирования пациента и потенциальных доноров

  • Микробиологического исследования крови (гемокультура)

  • Микробиологического исследования ликвора

  • Молекулярно-генетического исследования – прямое секвенирование генов PRF1, UNC13D, STX11, STXBP, SH2D1A, RAB27

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.4 Инструментальная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.4.1 МРТ головного мозга Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием
  • 2.4.2 УЗИ брюшной полости
  • 2.4.3 Рентгенографии грудной клетки
  • 2.4.4 КТ легких

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.5 Иная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.5.1 Биопсии лимфатического узла с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
  • 2.5.2 Биопсии кожи с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
  • 2.5.3 Биопсии печени с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/gemofagotsitarnyj-limfogistiotsitoz-u-detej_13955/

Симптоматика

Клиническая картина недуга характеризуется продолжительной лихорадкой, рефрактерной к антибактериальным медикаментозным препаратам, сплено-мегалией, геморрагическим синдромом, отечным синдромом, гепатомегалией, признаками поражения ЦНС. Патологический процесс в большинстве случаев начинается крайне остро. Триггером клинической манифестации патологии является банальное инфицирование.

Психомоторное и физическое развитие пациента до момента возникновения гемофагоцитарного синдрома в большинстве случаев не страдает. На первоначальном этапе обследования зачастую диагностируется внутриутробная инфекция либо (на более поздних стадиях развития болезни) менингоэнцефалит или сепсис.

Некупирующаяся лихорадка и проявления интоксикации становятся основной причиной госпитализации в стационар инфекционной больницы, где при диагностическом обследовании зачастую удается при помощи лабораторных методик подтвердить инфицирование наиболее распространенным патогеном.

Назначение этиотропного лечения при этом не приводит к значительному улучшению состояния больного.

Временная нормализация состояния может отмечаться при назначении кортикостероидов в соответствии с тяжестью состояния.

Однако чаще всего сохраняется лихорадка, гепатоспленомегалия прогрессирует, начинает появляться геморрагический синдром, неврологическая симптоматика существенно нарастает и включает в себя выраженную раздражительность, рвоту, отказ от еды, возникновение судорог, менингеальных симптомов.

В некоторых случаях начало патологического процесса проходит под видом изолированного энцефаломиелита, энцефалита, а рецидивирующие приступы ведут к формированию устойчивого неврологического дефицита.

Как правило, клинические проявления гемофагоцитарного синдрома у детей и взрослых дополняются характерными изменениями в лабораторных показателях, обязательно включающими в себя цитопению периферической крови, с вовлечением двух или более ветвей кроветворения.

Увеличение ферритина

Довольно характерно также увеличение содержания ферритина в сыворотке, в некоторых случаях до экстремального уровня (более 10 000 мкг/л). При лабораторном исследовании спинномозговой жидкости обнаруживается умеренный моноцитарный и лимфоцитарный плеоцитоз, увеличение уровня белка.

При проведении миелограммы посредством стандартного окрашивания наблюдается полиморфная картина в костном мозге с активированными макрофагами или моноцитами, а также явлениями фагоцитоза в клеточных элементах (эритроциты, реже – тромбоциты и лейкоциты). Наиболее специфичным проявлением при лабораторном изучении гемофагоцитарного синдрома является понижение NK-клеточной цитотоксичности.

Прокальцитонин

Прокальцитонин – это соединение, которое относится к гликопротеинам их белково-углеводного комплекса, в составе которого присутствуют 116 аминокислот. Он представляет собой предшественника кальцитонина, соединения гормонального характера, продуцируемого, главным образом, в щитовидной железе С-клетками.

Прокальцитонин в ходе метаболических процессов распадается на кальцитонин, катакальцин и концевой пептид.

Повышение уровня данного соединения зачастую отмечается при мелкоклеточной карциноме легких, что говорит о его формировании не только в щитовидной железе.

Кроме того, что наиболее интересно, особенно ярко наблюдается изменение концентрации прокальцитонина при гемофагоцитарном синдроме у детей.

Это предположительно фатальное осложнение, в основе которого лежат нарушения регуляции иммунного ответа в результате мутаций в генах, контролирующих цитолитические функции, приводящих к дефективной активации цитотоксических моноцитов, Т-лимфоцитов, макрофагов и возникновению системного воспалительного ответа у ребенка. Это заболевание относится к категории гистиоцитарных, которые развиваются из клеток макрофагального ряда. Крайне важно проведение при этом лабораторной диагностики по выявлению уровня прокальцитонина и других специфических соединений в крови.

Герпервирусы

Среди вирусов, наиболее часто ассоциированных со вторичным гемофагоцитарным синдромом, на первом месте находятся герпесвирусы. Одновременно с этим, данный недуг способен имитировать ряд инфекционных болезней, например, висцерального лейшманиоза, лептоспироза и сепсиса.

Комплекс ГФС включает спленомегалию, лихорадку, поражение ЦНС, гепатит, коагуляционные нарушения, цитопении, множество биохимических маркеров. Вышеуказанные признаки довольно неспецифичны, что существенно осложняет диагностику подобного патологического состояния, особенно на ранних этапах, приводя к неоднозначному прогнозу жизни особенно у иммунокомпрометированных пациентов.

Как выявляют вторичный и первичный гемофагоцитарный синдром?

Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика включает:

  • МРТ головного мозга c контрастированием гадолинием;
  • КТ легких;
  • УЗИ брюшной полости;
  • Рентген грудной клетки.

Узнаем, каковы перспективы при гемофагоцитарном синдроме у детей и взрослых?

Трансплантация

Современные тактики лечения наследственных форм лимфогистиоцитоза включают не только вышеперечисленные методики. Прогноз заболевания существенно улучшается при своевременном осуществлении трансплантации от совместимого родственного донора.

При бактериальных, вирусных и паразитарных инфекциях, спровоцировавших появление данного синдрома, реализуется этиотропная противомикробная терапия, инфузии иммуноглобулина в высоких дозах, а также иммуносупрессивное лечение.

Иногда показана трансплантация костного мозга.

Без ОРВ
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: